Θρόμβωση και εμβολιασμός ΑΝΤΙCOVID-19

Βασιλική Θ. Γκαλέα

Επιμελήτρια Α΄ Αιματολογικού Εργαστηρίου

ΓΝΑ «ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ»

Η πανδημία του COVID-19 καταμετρά σήμερα γύρω στα 180 εκατομμύρια   επιβεβαιωμένα κρούσματα και 3.9 εκατομμύρια θανάτους. Ο εμβολιασμός έναντι του COVID-19 είναι ένα από τα σημαντικότερα μέτρα περιορισμού εξάπλωσης του ιού. Με ταχύτατους ρυθμούς προχώρησε η παρασκευή εμβολίων και οι κλινικές μελέτες που ακολούθησαν δεν ανέδειξαν μείζονα θέματα ασφαλείας με εξαίρεση κάποιες σπάνιες περιπτώσεις αναφυλαξίας. O Ευρωπαϊκός Oργανισμός Φαρμάκων (European Medical Agency, EMA) ενέκρινε 2 εμβόλια τεχνολογίας mRNA το Comirnaty (Pfizer) και το Spikevax (Moderna) και 2 εμβόλια τεχνολογίας ανασυνδυασμένου ιϊκού φορέα το Vaxzevria, ChAdOx1 (Astra-Zeneca) και το Ad26, COV2S (Johnshon & Johnshon). Μέχρι σήμερα έχουν παγκοσμίως χορηγηθεί περί τα 2.5 δισεκατομμύρια δόσεις εμβολίων.

Η φαρμακοεπαγρύπνηση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας άρχισε να δέχεται αναφορές, από διάφορες χώρες της Ευρώπης και το Ηνωμένο Βασίλειο, για περιστατικά θρομβώσεων με θρομβοπενία μετά την 1^η δόση του εμβολίου της Astra-Zeneca (ΑΖ), αρχές Φεβρουαρίου 2021. Η πρώτη επίσημη ανακοίνωση ήρθε από τη Γερμανική Εταιρεία Αιμόστασης ενάμιση μήνα μετά τις πρώτες αναφορές. Περιέγραφε περιστατικά φλεβικών θρομβώσεων άτυπης εντόπισης, κυρίως σπλαχνικής και φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου με συνοδό θρομβοπενία ανοσολογικού μηχανισμού, 1-2 εβδομάδες μετά το εμβόλιο, σε εμβολιασθέντες ηλικίας 20-63 ετών. Η κλινικοεργαστηριακή εικόνα θύμιζε τα περιστατικά της HIT. Η προτεινόμενη θεραπεία ήταν οι ανοσοσφαιρίνες και, εναλλακτική της ηπαρίνης αντιπηκτική αγωγή. Η Παγκόσμια Ιατρική Κοινότητα ενημερώθηκε μέσα Απριλίου από τις δημοσιεύσεις σε έγκριτο περιοδικό από ιατρικές ομάδες Γερμανίας, Αγγλίας και Νορβηγίας και από τις οδηγίες της Διεθνούς Εταιρείας Θρόμβωσης και Αιμόστασης (ISTH). Αντίστοιχα γεγονότα διαδραματίσθηκαν στην άλλη άκρη του Ατλαντικού, στις ΗΠΑ, μετά την έναρξη του εμβολιασμού με εμβόλιο της Johnshon & Johnshon (J&J).

Το σύνδρομο αυτό, της Θρομβοπενίας και Θρόμβωσης, ονομάστηκε Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT), Vaccine-induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia VIPIT και πιο πρόσφατα Thrombotic Thrombocytopenia Syndrome (TTS) από το FDA.

Η αναφορά των πρώτων 40 δημοσιευμένων περιστατικών VITT έδειξε ότι το 67% των ασθενών ήταν γυναίκες, μέσης ηλικίας 40 ετών. Εμφάνιζαν θρομβωτικά επεισόδια 5-24 ημέρες μετά την 1^η δόση. Το 69% των θρομβώσεων αφορούσε τους φλεβώδεις κόλπους του εγκεφάλου, 18% ήταν σπλαχνικές θρομβώσεις και 23% πνευμονικές εμβολές. 6 στους 39 ασθενείς είχαν και αρτηριακές θρομβώσεις. Παρουσίαζαν θρομβοπενία, συχνά σοβαρού βαθμού και υπερβολικού βαθμού αύξηση των Ddimers. Το 95% των ασθενών είχαν θετικά αντισώματα έναντι του αντιαιμοπεταλιακού παράγοντα 4 (Platelet Factor 4, PF4). Αν και τα δεδομένα που αφορούν τη θεραπεία είναι ελλιπή, αναφέρεται ότι 10 στους 15 έλαβαν ηπαρίνη κλασσική ή χαμηλού μοριακού βάρους και 4 στους 15 ασθενείς έλαβαν κορτικοστεροειδή ή ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG). Η θνητότητα ανερχόταν στο 41%. Δεν ανευρέθηκαν προδιαθεσικοί παράγοντες αλλά σημειώνεται ότι το 25% των γυναικών ελάμβανε οιστρογονοθεραπεία. Άλλες εντοπίσεις θρόμβωσης που έχουν περιγραφεί έκτοτε συμπεριλαμβάνουν την ωοθηκική και οφθαλμική φλέβα, την αορτή και τις μηριαίες αρτηρίες, την σπληνική αρτηρία καθώς και την μέση εγκεφαλική αρτηρία και οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς έδαφος αθηρωμάτωσης. Οι πρώτες εργαστηριακές παρατηρήσεις έδειξαν ότι οι ασθενείς με VITT παρουσίαζαν ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων ανόσου μηχανισμού μεσολαβούμενη από τον υποδοχέα IgG των αιμοπεταλίων FcyRIIA. Αυτό το προφίλ ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων σε ασθενή που δεν έχει λάβει ηπαρίνη είναι συμβατό με αυτοάνοση θρομβοπενία από ηπαρίνη η οποία έχει περιγραφεί στο παρελθόν σε ασθενείς μετά από αρθροπλαστική γόνατος και σε έδαφος λοιμώξεων από ιούς ή βακτήρια.

Η συχνότητα VITT μετά από την 1η δόση ΑΖ είναι δύσκολο να καθοριστεί με ακρίβεια. Ποικίλει ανά χώρα με την πιο υψηλή να καταγράφεται στη Νορβηγία (1:26,500). Τα στοιχεία της Επιτροπής φαρμακοεπαγρύπνησης της Ελλάδας ανακοίνωσαν στις 26 Μαΐου 2021 πέντε τεκμηριωμένα περιστατικά VITT στο σύνολο 905.905 εμβολιασθέντων με 1^η και 2^η δόση AZ που αντιστοιχεί σε συχνότητα 0,55 /100.000. Η συχνότητα με βάση την ηλικιακή κατανομή ήταν 1,58/100.000 στην ηλικία 30-39 και 2,28 /100.000 στην ηλικία 40-49. Το αιματολογικό τμήμα του ΓΝΑ «Αλεξάνδρα» τεκμηρίωσε τα 3 περιστατικά εξ αυτών και ένα περιστατικό μετά το εμβόλιο της J&J. Αφορούσαν 3 γυναίκες και 1 άντρα μέσης ηλικίας 44 ετών. Ο μέσος χρόνος εκδήλωσης του VITT ήταν η 9^η ημέρα από την ημέρα εμβολιασμού. Τα θρομβωτικά επεισόδια ήταν τόσο φλεβικά όσο και αρτηριακά  (θρόμβωση φλεβωδών κόλπων εγκεφάλου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο με κατανομή μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, ισχαιμία κάτω άκρων, πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση κάτω άκρων, θρόμβωση νεφρικής φλέβας). Ένας ασθενής κατέληξε, ενώ οι υπόλοιποι παρουσίασαν ομαλή κλινική πορεία.

Τα περιστατικά VITT οδήγησαν πολλές χώρες να τροποποιήσουν το ηλικιακό όριο εμβολιασμού με ΑΖ  ή να τον διακόψουν. Η Γερμανία, η Ιρλανδία, η Ολλανδία και η Ισπανία επέτρεψαν τον εμβολιασμό με AZ σε άτομα >60 ετών, ο Καναδάς και η Γαλλία >55 ετών, η Φιλανδία και η Σουηδία >65 ετών, το Ηνωμένο Βασίλειο > 40 ετών και η Αυστραλία >50 ετών. Η Εθνική Επιτροπή Εμβολιασμού της Ελλάδας εξέδωσε στις 14 Ιουνίου οδηγία  που συνιστά τον εμβολιασμό με την 1η δόση του εμβολίου της ΑΖ για τα άτομα 60 ετών και άνω.

Θρομβωτικές επιπλοκές έχουν αναφερθεί στη βάση δεδομένων φαρμακοεπαγρύπνησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας  Vigibase και με τα εμβόλια της Pfizer και της Moderna. Συγκεκριμένα την περίοδο 13 Δεκέμβρη έως και 16 Μαρτίου σε περίπου 360 εκατομμύρια εμβολιασθέντων αναφέρθηκαν 1197 επεισόδια φλεβικής και αρτηριακής θρόμβωσης μετά από  Pfizer και 325 μετά από Moderna. Μεταξύ αυτών αναφέρθηκαν και κάποια περιστατικά θρομβώσεων φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου με συνοδό θρομβοπενία. Τα δεδομένα της Vigibase δεν μας επιτρέπoυν να συγκρίνουμε τα ποσοστά θρόμβωσης ανά εμβόλιο καθώς δεν παρέχεται το  ποσοστό των θρομβώσεων σε σχέση με τον αριθμό των εμβολιασθέντων, αλλά ούτε και να τεκμηριώσουμε αιτιολογική συσχέτιση. Πρόσφατα, δημοσιεύτηκε το πρώτο περιστατικό με κλινικοεργαστηριακή εικόνα συμβατή με VITT μετά από Moderna. Αυτή η αναφορά ανατρέπει τα μέχρι σήμερα δεδομένα που υποστηρίζουν ότι το VITT σχετίζεται αποκλειστικά με τα εμβόλια τεχνολογίας ανασυνδυασμένου ιϊκού φορέα.⁴

Η παθοφυσιολογία του VITT είναι υπό διερεύνηση. Ο μηχανισμός που έχει προταθεί με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα είναι ότι η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων οδηγεί σε απελευθέρωση του θετικά φορτισμένου αιμοπεταλιακού παράγοντα 4 (PF4) που σχηματίζει στη συνέχεια σύμπλεγμα με ένα μόριο πιθανότατα αρνητικά φορτισμένο. Το άνοσο αυτό σύμπλεγμα οδηγεί στη συνέχεια σε κυτταρική ενεργοποίηση (ενεργοποίηση αιμοπεταλίων, μονοκυττάρων, ουδετερόφιλων και ενδοθηλίου), απελευθέρωση προπηκτικών ουσιών όπως του ιστικού παράγοντα και των εξωκυτταρικών παγίδων ουδετεροφίλων και επακόλουθη ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης (Εικόνα 1). Δεν γνωρίζουμε την ακριβή σύσταση του άνοσου συμπλέγματος καθώς και τον αρχικό μηχανισμό ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων. Πιθανολογείται ότι στο σχηματισμό του συμπλέγματος μπορεί να συμμετέχει το ελεύθερο γενετικό υλικό, κάποιο από τα συστατικά του εμβολίου ή κάποιο μόριο σχετιζόμενο με την φλεγμονώδη απάντηση του οργανισμού στο εμβόλιο. Η παθοφυσιολογία της HIT ακολουθεί το μοντέλο του παγόβουνου, αλλά δεν γνωρίζουμε αν αυτό παρατηρείται και στην VITT. Για παράδειγμα, γνωρίζουμε ότι από τους καρδιοχειρουργημένους ασθενείς που θα λάβουν ηπαρίνη περίπου το 50% θα αναπτύξει αντι-PF4 αντισώματα ενώ μόνο 1% εξ αυτών θα εκδηλώσει θρόμβωση. Γερμανοί ερευνητές έλεγξαν  την συχνότητα IgG έναντι PF4 αντισωμάτων σε 281 ασυμπτωματικούς εμβολιασθέντες, μετά την 1^η και 2^η δόση Pfizer και μετά από την 1^η και 2^η δόση με Astra Zeneca. Βρέθηκε θετικός τίτλος αντισωμάτων στο 5,5% των εμβολιασθέντων με Pfizer και στο 8% Astra Zeneca. Όλοι οι θετικοί εμβολιασθέντες εκτός από έναν είχαν χαμηλό τίτλο ενώ κανένας δεν ήταν θετικός σε λειτουργική μέθοδο. Σημειώνεται ότι μικρής συχνότητας ορομετατροπή παρατηρείται σε υγιείς αιμοδότες γεγονός που υποδηλώνει ότι ο έλεγχος των αντισωμάτων έχει κλινική αξία μόνο όταν συσχετίζεται με την κλινική εικόνα.

Ασθενείς με ισχυρή κλινική υποψία για VITT είναι ασθενείς που παρουσιάζουν 5-42 ημέρες μετά από αντι- COVID εμβολιασμό συμπτώματα κεφαλαλγίας, αίσθημα ζάλης, εστιακή νευρολογική σημειολογία, διαταραχές όρασης, κοιλιακό άλγος, ναυτία ή και συμπτώματα ενδεικτικά φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης. Ο βασικός εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει γενική αίματος, PT, aPTT, ινωδογόνο D-dimers και ανοσολογική και λειτουργική δοκιμασία για HIT. H ανοσολογική δοκιμασία αφορά τον έλεγχο για αντισώματα έναντι PF4 αποκλειστικά με  τη μέθοδο ELISA. Οι γρήγορες ανοσολογικές δοκιμασίες δεν είναι ευαίσθητες και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται. Αρνητική ELISA δεν αποκλείει τη νόσο σε ισχυρή κλινική υποψία. Σημειώνεται ότι τα αιμοπετάλια μπορεί να μην είναι πολύ ελαττωμένα στην αρχή της νόσου. Απεικονιστικός έλεγχος προς διερεύνηση θρομβωτικού επεισοδίου θα διενεργείται ανάλογα με την κλινική εικόνα. Κάποιες πιο άτυπες κλινικές παρουσιάσεις θα πρέπει να μας προβληματίσουν όπως ασθενείς με θρόμβωση μη άτυπης εντόπισης και ήπια θρομβοπενία ή ασυμπτωματική θρομβοπενία και αυξημένα Ddimers χωρίς υποκείμενη αιτία. Σε κάθε περίπτωση συνιστάται έλεγχος αντισωμάτων έναντι PF4 και εν αναμονή των αποτελεσμάτων στενή κλινική παρακολούθηση, παρακολούθηση αιμοπεταλίων και χορήγηση IVIG και εναλλακτικής αντιπηκτικής αγωγής, αν κριθεί απαραίτητο.

Η θεραπευτική αντιμετώπιση VITT σε ασθενείς με θρόμβωση συμπεριλαμβάνει την αποφυγή ηπαρίνης και την έναρξη εναλλακτικής αντιπηκτικής αγωγής όπως fondaparinux (Arixtra), καθώς και των άμεσα δρώντων από του στόματος αντιπηκτικών, Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis), Dabigatran (Pradaxa). Συστήνονται επίσης και τα αντιπηκτικά χορηγούμενα στην αντιμετώπιση της HIT Argatroban, Bivalirudin και Danaparoid. Συνιστάται η παράλληλη χορήγηση υψηλών δόσεων IVIG. Μπορεί επίσης να συγχορηγηθούν και υψηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης. Η μετάγγιση αιμοπεταλίων αποφεύγεται εκτός αν υπάρχει αιμορραγία απειλητική για τη ζωή ή αν απαιτείται επεμβατική πράξη. Επίσης χορηγείται ινωδογόνο σε υποινωδογοναιμία. Η πλασμαφαίρεση αποτελεί θεραπευτική επιλογή σε ανθεκτική νόσο και σε εκτεταμένες θρομβώσεις. Ο αναστολέας του συμπληρώματος Eculizumab έχει χορηγηθεί σε 2 ασθενείς με επιτυχή έκβαση. Η ασπιρίνη δεν έχει ένδειξη διότι δεν αναστέλλει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων προκαλούμενη από HIT και μπορεί να αυξήσει τον αιμορραγικό κίνδυνο.

Συμπερασματικά, το VITT είναι μια ανεπιθύμητη ενέργεια των αντι-COVID εμβολίων. Έγκαιρη διάγνωση του VITT και έναρξη κατάλληλης θεραπείας θα επιτευχθούν με ενημέρωση και εγρήγορση και της ιατρικής κοινότητας. Ο εμβολιασμός είναι πολύ σημαντικό μέτρο αναχαίτισης της εξάπλωσης του ιού. Παρόλα αυτά υπάρχει ανάγκη για συνεχή φαρμακοεπαγρύπνηση και έγκαιρη αναγνώριση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Ενδεικτική βιβλιογραφία

1. https://covidwho.int/
2. Geeraerts T, Montastruc F, Bonneville F, et al. Oxford-AstraZeneca COVID-19 vaccine-induced cerebral venous thrombosis and thrombocytopaenia: A missed opportunity for a rapid return of experience. Anaesth Crit Care Pain Med. 2021 May 22
3. Franchini M, Liumbruno GM, Pezzo M. COVID-19 Vaccine-associated Immune Thrombosis and Thrombocytopenia (VITT): diagnostic and therapeutic recommendations for a new syndrome. Eur J Haematol; 2021
4. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Jun 3;384(22):2092-2101
5. Nazy I, Sachs UJ, Arnold DM, et al. Recommendations for the clinical and laboratory diagnosis of VITT against COVID-19: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Platelet Immunology J Thromb Haemost2021 Jun;19:1585-1588.
6. VITT Moderna
7. https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic-thrombocytopenia
8. https://b-s-h.org.uk/about-us/news/guidance-produced-by-the-expert-haematology-panel-ehp-focussed-on-vaccine-induced-thrombosis-and-thrombocytopenia-vitt/ASH 2021